T hücre alt gruplarının gelişmesi

T hücre alt gruplarının, yaşa ve anatomik bölgeye göre (yaşla birlikte farklı anatomik bölgelerdeki T hürelerinin kinetiği değişir) özel fonksiyonları vardır. Bu karmaşık yapının çözülmesi, dokudaki bağışıklık sisteminin otoimmün ve enflamatuvar hastalıklara neden olan değişiklikleri aydınlatacaktır.

CD4⁺ ve CD8⁺ T hücreleri

Naive CD4⁺ T hücresi aktiflendiğinde T helper 1 (Th1) ve T helper 2 (Th2) hücrelerine dönüşür. Th1 hücreleri IFN-γ ve Th2 ise IL-4 üretir. Th1 hücreleri inraselüler enfeksiyonlara karşı korurken, Th2 çeşitli ekstraselüler enfeksiyona karşı koruma sağlar. CD8⁺ T hücreleri efektör fonksiyonlarını IFN-γ ve TNF-α ve/veya sitozolik mekanizma üzerinden gerçekleştirir. Antijene maruz kaldıktan sonra CD8⁺ T hücreleri, CD4⁺ T hücrelerinden daha hızlı bir şekilde prolifere olur. Ayrıca CD8⁺ T hücreleri daha kısa sürede bölünmeye başlar ve daha hızlı bölünür. CD4⁺ T hücrelerinin Th1 hücrelerine dönüşmesi için, toll-like reseptörleri uyarılan antijen sunan hücrelerin IL-12 salgılaması gerekir. CD4⁺ T hücrelerinin Th1 veya Th2'ye dönüşmesi karmaşık iken naive CD8⁺ T hücreleri hızlı bir şekilde efektör hücreye dönüşür. Ayrıca, CD8⁺ T hücreleri, CD4⁺ T hücrelerine göre daha fazla bölünür.

Hafıza CD4⁺ ve hafıza CD8⁺ T hücreleri

Hafıza hücre T_CM ve T_EM olarak iki gruba ayrılır. CD4⁺ ve CD8⁺ T hücrelerinin her ikisi de hafıza hücrelerine dönüşme özelliğinde sahip midir? Bu konuda yapılan çalışmalarda CD4⁺ T hücrelerinin diğer hücrelere dönüşme sürecinin çok karmaşık olduğu, CD4⁺ T hücrelerinin hafıza hücrelerine dönüşüp dönüşmediğinin net olmadığı fakat bu hücrelerine özelliklerine göre CD8⁺ T hücreleri gibi uzun süre hafıza oluşturmadıkları görüldü; CD8⁺ T hücrelerinin ise daha net bir farklılaşma sürecine sahip olduğu ve uzun süre kalan hafıza hücreleri oluşturdukları anlaşıldı (Seder R ve Ahmed R, 2003).

T hücre alt sınıflarının yaşamla ilişkisi

Yaşla birlikte, dokulardaki T hücre bölümleri farklı özellikte kalitatif ve kantitatif değişiklikler gösterir. Yeni naive T hücresi (ve Treg) yapımı infantta yüksek olmasına rağmen küçük çocuklarda azalmaya başlar ve timus dokusu yerini yağ dokusu ile değiştirmeye başlar. Yetişkinlerde, timustan çıkan hücre sayısı çok azalır ve 40-50 yaşlarına kadar devam etmekle birlikte sonlanır. Periferde, timustan çıkan yeni naive T hücreleri, yaşamın başında kanda ve mukozalarda ve lenf dokusunda toplanır.

T efektör ve hafıza farklılaşması

Periferde T hücre faklılaşması 3 evrede gerçekleşir

Klonal ekspansiyon; patojene spesifik olarak aktive olan T hücresinin sayısı artar ve enfeksiyon ajanının temizlenmesini sağlayan efektör hücrelerine dönüşür.
Kontraksiyon; enfeksiyondan sonra efektör T hücrelerinin önemli bir bölümü apopitozla ölür.
Hafıza; uyarılmış T hücrelerinin bir bölümü ikincil enfeksiyondan korumak için kalır.

Efektör T hücrelerinin önemli bir bölümü kontrakte olup sağlık durumunda görünmese de "terminal effector cells" (T_EMRA) adı verilen ve CD45RA⁺CCR7^- fenotipine sahip T hücreleri dolaşımda kalabilmektedir. T_EMRA hücrleri, genellikle CD8⁺ T hücre kökeni içerisinde yer alır; yüksek kapasitede IFN-γ üretirken düşük proliferasyon kapasitesine sahiptir, kandaki frekansları sitomegalovirüs enfeksiyonu ile ilişkilidir. Kanda ve kemik iliğinde bulunan T_EMRA, yaş ile birlikte artış gösterir, özellikle CMV seropozitif donörlerde bu daha belirgin olması T_EMRA'nın persistan enfeksiyonda önemli olduğunu düşündürür. CD4⁺ T_EMRA hücreleri nadirdir fakat sitotoksik fonksiyonu olan CD4⁺ T_EMRA hücreleri Dengue virüs enfeksiyonu olan kişilerde görülür ve koruyuculukla ilişkilidir. Bazı virüsler terminal efektör farklılaşmasını tetikler ve T_EMRA oluşur, aslında antijen yükü ve persistansla ilişkilidir (Kumar BV ve ark., 2018).

Naive T ve Treg hücrelerinin idame ettirilmesi

Timustan ayrıldıktan sonra naive T hücreleri insan ömrü boyunca varlığını devam ettirir. İleri yaşlarda olmasına rağmen insanlar naive T hücreleriyle çeşitli antijenleri tanımaya devam eder. Gençlerde ve yaşlılarda naive T hücrelerinin fonksiyonu açısından bir değişiklik görülmez. Lenf organları ve diğer organlarda bulunan total T hücrelerinin %20 - %50'sini naive T hücreleri oluşturur.

Treg hücreleri de timusta meydana gelir ve yaşamın başlarında dokulardaki yoğunluğu yüksektir fakat naive T hücrelerinden farklıdır. Treg hücrelerinin TCR repertuarı non-Treg hücrelerden tamamen farklıdır. Yaşam boyu Treg hücreleri kan ve lenf dokusunda CD45RA⁺CCR7⁺ naive fenotip özelliği taşırken mukoza bölgesinde CD45RA^- olur ve ayrıca konvansiyonel hafıza hücreleri gibi CD45RO eksprese eder. Çocukluktan sonra Treg sayısı, naive T hücrelerine göre azalması timusta ve perifer mekanizmaların devrede olduğunu gösterir. Treg sayısı çocukluktan itibaren birbirleriyle etkileşen çeşitli mekanizmaların kontrolündedir, bu da hayatın başında töleransın geniş olmasıyla uyumlu görünür.

Kaynaklar

Seder, R., Ahmed, R. Similarities and differences in CD4+ and CD8+ effector and memory T cell generation. Nat Immunol, 2003; 4, 835–842.

Kumar BV, Connors TJ, Farber DL. Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life. Immunity. 2018;48:202-213.