T hücre matürasyonunu
- Kemik iliğinde T hücre öncülerinin üretilmesi
- "Thymic seeding progenitor" hücrelerinin timusa göçü
- T lenfositleri hematopoetik kök hücrelerinden gelişirler, timüstaki timik stromal hücreler tarafından salınan kemokinleri tanıyan reseptörleri vardır ve bu nedenle timusta tutunurlar.
- Timusa henüz gelmiş (İç kortekse gelir) olan T hücrelerinde TCR, CD4 ve CD8 yoktur ve double negative (DN) timosit adı verilir.
- Timustaki en primitif hücreler "early thymic progenitor" (ETP)) hücreleridir, hızlı bir şekilde T ve NK serilerine dönüşme özelliği taşırlar. Bu hücreler biraz daha farklılaştıklarında double negatif T hücreleri (DN hücreler) haline dönüşürler. DN hücreler, T hücrelerine daha yakındır fakat diğer hücrelere (DC, T hücre, NK hcüreleri) dönüşme potansiyelleri devam etmektedir. Notch1 reseptör eksprese eden timositler, Notch1 ligandını eksprese eden timik stroma hücrelere yapıştığı zaman timositler artık T hücre serilerine angaje olmaktadır. T hücre serisi bu angajmandan sonra TcR gen yeniden düzenlenmesi gibi çok kompleks bir sürece girer.
- Hemopoietik kök hücrelerinden, kemik iliğinde meydana gelen "thymic seeding progenitor" hücrelerinin bazılarının seçilmesi ve seçilenlerin özellik kazanması
- CD4 ve CD 8 "Double-negative" (DN) timositler (Hoffman ES ve ark., 1996)
- Hemopoietik kök hücreleri (HKH) → "Thymic seeding progenitor" (TSP) hücreleri → "early thymic progenitor" (ETP) hücreleri → DN1 → DN2 → DN3 → DN4 → CD4 veya CD8.
- TSP hücreleri, timusta ETP hücrelerine dönüşür. ETP hücreleri, heterojen DN1 hücrelerinin alt grubudur ve dış kortekse doğru ilerlerken 4 basamakta farklılaşır (DN1, CD44+CD25-; DN2, CD44+CD25+; DN3, CD44-CD25+; and DN4, CD44-CD25-).
- DN1; erken timosit progenitör hücreleri, potansiyel olarak dendritik hücre, NK hücreleri ve makrofajlara dönüşebildiği gibi DN2a hücrelerine de dönüşebilir.
- DN2; DN2a potansiyel olarak dendritik hücre, NK hücreleri ve makrofajlara dönüşebildiği gibi DN2b hücrelerine de dönüşebilir. DN2b γδ T hücrelerine veya DN3a hücrelerine dönüşebilir.
- DN3; DN3a, γδ T hücrelerine veya DN3b hücrelerine dönüşebilir. DN3b ise DN4 hücrelerine dönüşür.
- DN4; double pozitif (DP) hücrelerine dönüşür, TCRα tekrar düzenlemesi yapıldır.
- DN'ler γδ T hücreleri veya αβ T hücrelerinden birine dönüşebilir. TCR’de yer alan gama ve beta zincir genleri az veya çok eş zamanlı olarak düzenlenmeye (rearrange) başlar. Bu aşamada gama zincir genlerinin düzenlenmesi başarılı olursa o zaman delta zincir genleri de düzenlenmeye başlar. Eğer hem gama hem sigma gen düzenlemesi işlevsel ise düzenlenme (rearrangement) işleminin devam etmesine gerek yoktur ve T hücresi gama delta T hücresi olarak kalır. Eğer gama ve/veya delta düzenlenmesi işlevsel değilse o zaman beta genlerinin düzenlenme işlemi başlar ve ardından da alfa genlerinin düzenlenmesi şeklinde devam eder. Bu durumda alfa beta ürünleri görülmeye başlar; T hücresi alfa beta T hücresi olur. Gen düzenleme başarılı olduğunda düzenleme işleminin durmasına allelic exclusion adı verilir. Gen düzenlenmesi başarılı değilse karşılığı olan diğer kromozomda bulunan ikinci gen kopyalarında düzenlenme başlar. Bu girişim de başarısız olursa, hücre apopitoza sevk edilir. T hücre respetörlerinde, B hücrelerindeki gibi somatik hipermutasyon olmaz.
- αβ T hücrelerine dönüşenler, DN2'den DN4'e doğru ilerlediğinde, pre-TCR (α-düzenlenmemiş, β-düzenlenmiş) eksprese etmeye başlar. Yani TCR beta zincirini eksprese eden gen lokusunda, genlerin tekrar düzenlenmesi (beta seleksiyon)
- αβ T hücreleri, DN3 basamağında ilk önce düzenlenme yapmayan (non-rearranging) gen lokusundan TCR-α eksprese eder. Pre-T-α, somatik rekombinasyonla tekrar düzenleme (rearrangerment) sonucu oluşan TCR &beta-zinciri ile çiftleşir. Hücrenin yüzeynideki pre-TCR-αβ çift zinciri sinyal iletimi sağlayan protein grubu (CD3) ile ilişkili olarak belirmektedir. T hücresinin olgunlaşmaya devam etmesi için aktif sinyalleimeye ihtiyacı vardır.
- CD4 ve CD8 "Double-positive" (DP) timositler
- Başarılı bir şekilde pre-TCR eksprese etmeyi başaranlar double positive (DP) olur ve TCR-α zincirini eksprese eden gen lokusunda, genlerin tekrar düzenlenmesi ile pre-TCR-α zincirinin yerini tekrar düzenlenmiş TCR α-zinciri alır. αβ TCR tamamlanır.
- αβ TCR+CD4+CD8+ (DP) timositler, self ile ilgili yüksek dansitede MHC klas I ve II moleküllerini eksprese eden kortikal epitel hücreleri ile etkileşime girer.
- Santral tölerans (Kortekste meydana gelir)
- DP pozitif timositlerin kaderi TCR ile self peptid MHC ligandı arasındaki etkileşim sonucu belirlenir; bağlanma sonucu oluşan sinyal çok zayıf ise yaşmaya devam etmelerini sağlayan sinyali oluşmadığı için bir süre sonra ölürler (bir nevi gecikmiş apopitoz denilebilir), bağlanma sonucu sinyal çok fazla ise bu defa akut apopitoz başlar (negatif seleksiyon)-özellikle medullada dendritik hücrelerde bulunan self ligandların güçlü bir şekilde aktive edilmesi sık görülür.Uygun bir şekilde orta düzeyude TCR sinyali olan hücrelerde effektif matürasyon başlatılır (pozitif seleksiyon).
- CD4 veya CD8 moleküllerinden birini içeren "Single-positive" T hücreleri (Medulladadırlar)
- Self peptidlerden MHC klas I kompleksine bağlanan TCR'ye sahip T hücreleri CD8+ ve self peptidlerden MHC klas II kompleksine bağlananlar ise CD4+ T hücreleri adın alır. Bu hücreler artık medulladan perifer lenf bölgelerine gitmeye hazırdır (Single positive - SP).
- T hücrelerinin sekonder lenf organlarına göçü
- Periferal töleransla self antijeni tanıyan T hücrelerinin kısıtlanması
T hücre matürasyonunda önemli olan kritik basamaklar;
- DN1 kontrol noktası; Notch sinyali sayedsinde alternatif hücre dönüşme potansiyelini inhibe eder.
- β seleksiyon kontrol noktası; DN3a'dan DN3'ye dönüşürken, T hücre reseptörünün αβ'ya doğru ilerleyeceği kesinleşir.
- Pozitif ve negatif seleksiyon kontrol noktası; double pozitif hücreler CD4 veya CD8 moleküllerinden birini alır.
Kaynaklar
Germain, R. T-cell development and the CD4–CD8 lineage decision. Nat Rev Immunol, 2002; 2, 309–322.
Kumar BV, Connors TJ, Farber DL. Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life. Immunity. 2018;48:202-213.
Hoffman ES, Passoni L, Crompton T, Leu TM, Schatz DG, Koff A, Owen MJ, Hayday AC. Productive T-cell receptor beta-chain gene rearrangement: coincident regulation of cell cycle and clonality during development in vivo. Genes Dev. 1996 Apr 15;10(8):948-62. doi: 10.1101/gad.10.8.948. PMID: 8608942.
Kaech, S.M., Wherry, E.J., and Ahmed, R. (2002). Effector and memory T-cell differentiation: implications for vaccine development. Nat. Rev. Immunol. 2, 251–262.
Niessl J, Sekine T, Buggert M, T cell immunity to SARS-CoV-2, Seminars in Immunology, 55, 2021, 101505.