Doğal bağışıklıkda rol alan intrasellüler reseptörler

Inflammasomes

İntraselüler patojen ilişkili reseptörlerden (PRR) bazıları çoklu protein kompleksi şeklinde "inflammasomes" adı verilen yapıyı oluşturmak üzere bir araya gelebilmektedir. NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, ve pyrin gibi intrasellüler PRR'lerin inflammasome oluşturmak için bir araya geldikleri bilinmektedir. Li Y ve ark'nın derlemesinde özellikle inflammasome'u tanımlayan şekiller önemli bilgiler vermektedir.

Inflammasomes
Şekil 1. İnflammasom'lar bir reseptör (sensör), bir ASC (adaptör protein) ve bir de pro-caspase-1'den (efektör protein) meydana gelir. Inflammasom'da caspase-1 aktive olduğunda pro-IL-1β ve pro-IL-18'i aktive ederken gasdermin D'den N-terminus salınmasını sağlar. Gasdermin D N-terminus membranda porlar meydana getirir ve bu nedenle piropitoz adı verilen hücre ölümü gerçekleşir, bu arada hücrenin içinde bulunan IL-1β ve pro-IL-18 da diğer hücre içerikleriyle birlikte salınır.

NLRP1

NLRP1 (NLR family, pyrin domain-containing 1), inflammasomes meydana getirebilir. NLRP1, diğer NLR'lerden (NOD-benzeri reseptörler) farklı C-terminal-funciton-to-find (FIIND) domain içermektedir, bu yapı inflammasome aktive olmadan önce otoproteolize gider. Otoproteolizde iki parça ortaya çıkar ve tam bir uyarı oluşmasını sağlar.

NLRP3

Bakteri, virüs ve diğer mikroorganizmalarla birlikte bazı DAMP'lar da NLRP3'ü aktive edebilmektedir. İnfluenza A virüs enfeksiyonunda ZBP1, doğal bağışıklık sensörü gibi NLRP3'ü aktive eder (inflammasomes). NLRP3, patojenin öldürülmesinde ve hasarlı hücrelerin temizlenmesinde önemli rol oynar. Aşırı derecede uyarılan NLRP3 ise patolojik enflamasyona neden olur.

NLRC4

NLRC4, inflammasome oluşturan 3ncü NLR proteinidir. NLRC4 diğerlerinden farklı olarak bir başka bir NLR'ye ihtiyaç duyar.

AIM2

AIM2 bir nükleik asit sensörüdür, bakteri, virüs ve mantar gibi çok çeşitli patojene yanıt verir. Enfeksiyona yanıt olarak, transkripsiyon faktör IRF1 guanylate bağlayıcı protein (GBP) ve IRGB10 ekspresyonunu arttırır; bu proteinlerin hücre membranına lokalize olması parçalanmasına ve AIM2 için ligandların ortaya çıkmasına neden olur. Ayrıca AIM2 self DNA'nın hissedilmesini sağlar ve enflamatuvar hastalıklarda, otoimmünite va kanserde yer alır.

Pyrin

Pyrin, patojeni direkt olarak tanımaz RhoA inaktivasyonu sayesinde tanır. Clostridium difficile ve Yersinia türleri RhoA'yı inaktive eden protein üretir. Pyrin birçok hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Pyrinde mutasyon olması FMF (ailevi akdeniz ateşi) ile ilişkilendirilmektedir. Pyrin kolorektal kanserde koruyucudur.

Diğer intrasellüler PRR'ler

Inflammasomes dışında, bağışıklık yanıtı için önemli olan non-inflammasome oluşturan intrasellüler PRR'ler vardır. NLRC1 ve NLRC2 aynı zamanda NOD1 ve NOD2 olarak bilinmektedir, bakteri peptidoglikanların keşfedilmesinde ortaya çıkartılmıştır. Peptidoglikanı tanıyan NLRC1 ve 2 enflamasyonu NF-κB ve MAPK sinyal yolağını aktive eder aynı zamanda da tip I IFN üretimini sağlar. NLRC1 ve 2 tip 1 ve 2 diyabet, ateroskleroz, sarkoidoz ve astım gibi hastalıklala ilişkilendirilmektedir. Nükleer sensörler de vardır. Nükleer sensörler arasında IFI16, hnRNPA2B1 ve SAFA yer alır. Nükleer sensörler doğal bağışıklığa sitoplasmayı kapatarak katkıda bulunabilir. Nükleer sensörler sitozolik sensörlerden daha hızlı hareket edebilir.

Kaynaklar

Li, Y., Huang, H., Liu, B. et al. Inflammasomes as therapeutic targets in human diseases. Sig Transduct Target Ther 6, 247 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00650-z

Kanneganti TD. Intracellular innate immune receptors: Life inside the cell. Immunol Rev. 2020 Sep;297(1):5-12. doi: 10.1111/imr.12912. PMID: 32856334; PMCID: PMC7592123.