Doğal bağışıklık sistemi, savunmanın ilk hattını oluşturur; deri, bağırsak ve akciğerde gibi potansiyel giriş alanlarında epitel hücreleri veya epitel tabakaları salgıladıkları antimikrobiyal peptidlerle fiziksel bariyer özelliklerini sağlam tutmaya çalışır. Buna rağmen bir mikrop içeri girdiğinde, dokuda bulunan makrofaj ve nötrofil gibi hücreler, mikrobdaki PAMP'ları (patohogen-associated molecular patterns) kendisindeki patern tanıyan reseptörler (PRR) adı verilen germ serilerinin kodladığı reseptörler (Toll-like, Nod-like veya kompleman sistem kaynaklı reseptörler) aracılığıyla tanır. PRR'ler aktive olduğunda immmün sisteme ait hücre aktive olur ve karşılığında koruyucu bir tepki verir. Doğal bağışıklık sistemi, self hücrelerin dönüşmesi sonucunda ortaya çıkan DAMP'lara da (dangre-associated molecular pattern) yanıt vermektedir.
Kazanılmış bağışıklığın aksine doğal bağışıklık sistemi tek bir durum değildir. Farklı alt sistemlerin veya modüllerin birlikteliğinin evrim basamaklarını ile gelişmesi sonucu oluşmuştur.
Mukoza epiteli doğal bağışıklığın en önemli bileşenleri arasında yer almaktadır. Deri ile birlikte mukoza epitelleri konakla mikrop dünyası arasında bir bariyer oluşturur. Mükoza epitelleri konağa patojenin girmesini engeller, aynı zamanda mikrobiyota ile simbiyotik bir ilişkisi vardır. Mukoza epitel hücreleri ve deri keratinositleri, antimikrobiyal fonksiyona sahiptir: antimikrobiyal peptid üretir, mikrobiyotayı barındırır. TLR ve NOD proteinleri (PRR) antimikrobiyal peptidlerin epitel hücrelerinden salgılanmasını sağlar. Mukozadaki epitel hücreleri müsin salgıladıkları için patojenlerin bağlanmasını ve böylece konağa girmesini engeller.
Nötrofil ve makrofajlar fagositoz yaparak patojenin konaktan temizlenmesini sağlar, bu nedenle çok önemli bir fonksiyon gerçekleşir. Fagositoz yapan hücrelerde, patojenle temastan sonra antimikrobiyal mekanizmalar aktive olur. Bu tip hücreler hem intr hem de ekstraselüler bakterilere karşı savunmada önemlidir. Fagositoz opsonizasyonla kolaylaşır bunun için akut faz yanıtı ve kompleman sistemin aktivitesi gerekir. Fagositoz yapan hücrelerde opsonin reseptörleri de vardır.
Dolaşımda ve doku sıvılarında fonksiyon gören akut faz proteinleri ve kompleman gibi proteinler vardır. Akut faz proteinleri pro-inflamatuar sitokinlerden IL-1β ve IL--6'ye tepki olarak hepatositlerden salgılanır, serumdaki akut faz proteinleri enfeksiyonun erken evresinde belirgin bir şekilde artar. Bu yanıtın en önemli bölümü salgılana PRR'lerdir: kollektin, fikolin ve pentraksin. En önemli fonksiyonları fagositoz için mikrop hücrelerinin opsonizasyonunu sağlamaktır. Kollektin ve fikolin komplemanın lektin yolunu aktive eder, pentraksin ise komplemanın klasik yolunu aktive eder, bu yol aslında antikorların aktive ettiği yoldur. Komplemanın aktivasyonu tek başına bile çok etkilidir; patojenin opsonizasyonunu sağlar, C3 parçalarına kovalen bağlanma enfeksiyon bölgesine fagositoz yapan hücrelerin gelmesini sağlar, C4 ve C5 proteolitik parçaları kemotaktik aktiviteye sahiptir, komplemanın aktivasyonu membran atak kompleksiyle direkt olarak patojenin ölmesine de neden olur.
Pro-enflamatuar kaspazların aktivitesine neden olan protein komplekslerine inflammasome denir. Kaspaz 1'in aktivasyonu özellikle IL-1 ailesine ait sitokinlerin işlenmesi için gereklidir. Inflammasome pro-enflamatuar sitokinler dışında diğer bazı proteinlerin de işlenmesine yardımcı olur. Bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlarda ve bazı hücre streslerinde NALP ve NAIP gibi NLR alt aileleri tarafından aktive edilirler.
Natural killer (NK) hücreler, özellikle virüs gibi intraselüler patojenlere karşı savunmada fonksiyon görmektedir. NK hücrelerinin iki önemli fonksiyonu vardır: 1)enfekte olan hücrenin apopitoza sevk edilmesi, 2)IFN-γ gibi sitokinlerin üretilmesi. NK hücreleri iki tip reseptör eksprese eder; aktive ve inhibe edici reseptörler. Aktive ve inhibe edici ligandların hedef hücredeki dengesi, NK hücrelerinin etkinliğini belirler. Bu ligandların üretimin kontrol altında tutan mekanizma tam anlaşılamamıştır fakat hücre içinde yer alan enfeksiyon sensörlerinin hücre otonom virüs tanıması veya hücre otonom aşırı stres belirleme mekanizmasının işin içinde olduğu düşünülmektedir. Enfekte olan hücrenin virüs enfeksiyonunu tanıması RIG-I veya MDA5 aracılığıyla olur, diğer taraftan plasmasitoid dendritik hücreler TLR ile tanırken NK hücrelerinin aktivitesi tip I IFN üreterek işleme dahil olmaktadır.
Tip I IFN ve IFN'nin indüklediği proteinler, virüslere karşı savunmada önemli rol oynar. Virüs enfeksiyonuna tepki olarak tip I IFN üretilir ve bu sayede 100'ün üzerinde antiviral aktiviteye sahip ürünü eksprese eden genlerin çalışması sağlanır. Tip I IFN üretimi iki yolla gerekleşir: 1)enfeksiyonun intraselüler sensörleri, 2)TLR3, TLR7 ve TLR9 (intraselüler olarak yerleşmiş olan reseptörler). Birinci mod, genel olarak virüs ile enfekte hücreleri tarafından üretilir ve enfekte hücre ile birlikte yakınındaki hücrelerin antiviral duruma geçmelerini sağlar. Aksine, ikinci mod ise, TLR7 veya TLR9 aracılığıyla gerekleşirken özel tip I IFN üretimine neden olur, bu sayede plasmatosit dendritik hücreler sistemik seviyede IFN-α üretir. Neredeyse bütün hücrelerde virüs enfeksiyonuna veya bakteri nükleik asidine karşı tip I IFN salınımı olur. TLR4 ligandlarına tepki olarak IFN-γ salgılanır.
Eozinofil ve bazofil, multiselüler parazitlerin savunmasında görev alır. Mast hücreleri, parazit dışında da ektili olmasına rağmen bu bölümde fonksiyon gören diğer bir hücredir. Mast hücreleri mukoza ve bağ dokusunda yerleşiktir. Eozinofil ve bazofil dolaşım yoluyla enfeksiyon bölgesine gider. Bakteri enfeksiyonu sırasında, mast hücreleri TLR'leri ile direkt olarak aktive edilir.
Doğal bağışıklık tanıması (patern tanıma olarak da bilinmektedir), mikroorganizmaya özgü moleküler yapıları tanıma (PAMP) şeklinde gerçekleşmektedir. PAMP'ların tanınması işleminde konak hücrede bulunan patern tanıyan reseptörler (PRR) kullanılmaktadır. Yani PRR'lerin hedefi PAMP'lardır. PAMP'lar patojen ve non-patojen mikroroganizmalarda olabilmektedir. Bu nedenle PRR'ler geniş bir bağlanma aralığına sahiptir.
PRR'ler patojen ve simbiyotik bakterileri ayırd edemez çünkü bu reseptörlere bağlanan ligandlar patojene özgü değildir. Fakat simbiyotik bakterilerin PRR'ler tarafından tanınmasının da ayrıca önemi vardır. İnsanda trilyonlarca simbiyotik bakteri kolonize olur. Simbiyotik bakterilerle dengenin sağlanabilmesi için doğal bağışıklık tanınması önemlidir. Örneğini, bağırsakta bulunan simbiyotik bakterilerle doğal bağışıklık tanıma mekanizmasındada meydana gelen bir aksaklık enflamatuar bağırsak hastalığı ve diğer hastalıklara neden olmaktadır.
PAMP'ların doğal bağışıklık açısından önemi 3 maddede sıralanabilir;
Hücre duvar yapısında yer alan, lipopolisakkarid, peptidoglikan, lipoteikoik asit ve hücre duvar proteinleri PAMP komponenti olarak rol oynamaktadır. En önemli fungal PAMP ise β-glukandır. β-glukan fungal hücre duvarının yapısında yer alır. Bu yapının doğal bağışılık sistemi tarafından tanınması mikroorganizmanın varlığını gösteren işaretin verilmesine neden olur. Virüslerin tanınması da bu prensibin bir parçasıdır. Fakat, virüse ait bütün parçalar konak hücrenin içerisinde üretildiğinden doğal bağışıklık tanıması esas olarak virüsün nükleik asidine yönelir. Self nükleik asit ile virüsa ait nükleik asidin ayırd edilmesi özgü kimyasal modifikasyonlara ve virüs RNA ve DNA'sına özgü yapısal özelliklere göre gerçekleşir. Ayrıca, virüsa ait nükleik asidin bulunduğu hücre bölümü de önemlidir.
Doğal bağışıklık non-spesifik olarak çalışır ve bu sistemde yer alan hücreler [makrofaj, monosit, dendritik hücreler, nötrofil ve natural killer (NK) gibi innate lymphoid cells (ILC)] PAMP (pathogen associated molecular pattern) ve DAMP'ları (danger associated molecular pattern) tanıyan PRR'ler (pathogen related receptors) ile immün yanıtın uyarılması ve enflamatuvar sinyalin oluşturulması için donatılmıştır.
Primer PPR aileleri:
Doğal bağışıklık hücreleri, PAMP ve DAMP aracılığıyla uyarıldığında enflamatuvar sitokin ve kemokin üretir ayrıca enfekte hücrenin temizlenmesi için hücre ölümünü başlatabilir.
Doğal bağışıklıkta yer alan makrofaj ve dendritik hücreler aynı zamanda doğal bağışıklıkla kazanılmış bağışıklık arasında bir bağlantı sağlar: yüzeylerinde bulunan PRR'ler aracılığıyla patojenlerin yüzeylerinde bulunan non-spesifik PAMP'ları tanıdıktan sonra onları fagosite eder ve parçalara ayırır; her bir parçayı yüzeyinde MHC II molekülü ile lenfositlere (B ve T) sunar ve böylece de kazanılmış bağışıklık çalışmaya başlar. Kazanılmış bağışıklık patojene spesifik bir yanıt geliştirir ve hafıza olarak bilgileri saklar. Aynı patojenle tekrar karşılaşıldığında saklanan bilgiler hastalanmayı engellemek için kullanılır.
Doğal ve kazanılmış bağışıklık bir birini tamamlar niteliktedir. Gerçekten de bu şekilde iki farklı sisteme ihtiyaç vardır. İki sistemin olması enerji ve kaynak tasarrufu sağlar, ancak bu sayede konağın sağlığını tehlikeye sokacak olaylarla baş edilebilir.
Hem doğal hem de kazanılmış bağışığıklığın her zaman birlikte veya arka arkaya çalışmalarına gerek yoktur. Örneğin duruma göre sadece doğal bağışıklık sorunu çözebilmektedir veya patojenle ikinci defa karşılaşıldığında kazanılmış bağışıklık sorunu çözer. İmmün yanıtın boyutu da derecelendirilebilir, her defasında sistemin aynı şiddetle çalışmasına gerek yoktur. Kimi zaman düşük bir enerji ile sorun çözülürken kimi zaman çok enerji gerektiren bir tepki vermek gerekebilir. Genel kural olarak canlılar mümkün olan en az enerji ve iş yükü ile sorunu çözmeye çalışır. Bağışıklık sisteminin uzun süre çok çalışması yaşamla bağdaşmaz.
Kompleman sistem, en eski savunma sistemlerinden biridir. Kompleman serumda ve lenfatik sıvıda bulunur, genel olarak inaktif pro-enzim formundadırlar. Patojenin girmesiyle birlikte aktive olduğunda enfeksiyonun başında patojeni direkt olarak lizise uğratırken lökositlerin bölgeye gelmesine yardımcı olmaktadır. PRR'de olduğu gibi kompleman da DAMP'ları tanır ve apopitotik hücrelerin temizlenmesini sağlar. Komplemanın aktivitesi, immün yanıtın başlarında doğal bağışıklığın ötesine gider, B ve T hücre bağışıklığına da yoğun katkıda bulunur. İmmün hücrelerde, karaciğerde üretilen komplemandan bağımsız olarak intraselüler kompleman aktivasyonu keşfedildi (intraselüler komplosom), normal hücresel fonksiyonlar açısından özellik sağladığı anlaşıldı.
Mukoza epitellerinde PRR olarak Toll-like reseptörler (TLR) ve NOD proteinleri vardır ve reseptörler uyarıldığında antmikrobiyal peptidlerle müsin üretirler. Fagositoz yapan hücrelerde TLR, dektin ve NOD proteinleri vardır, bu hücreler uyarıldığında antimikrobiyal peptid, IL-1β, IL-6 ve TNF üretir. Akut faz proteinlerinlerinden kollektin ve pentraxin lökositlerin enflamasyon bölgesine gelmesine neden olur, kompleman aktive olduğunda ise patojenin parçalanmasını veya opsonizasyonunu sağlar. İnflammasomes adı verilen yapılarda NOD-like receptor ailesinin üyelerinden NALP (neuronal apoptosis LRR pyrin-domain protein) ve NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein) reseptörleri vardır, uyarıldıklarında ise IL-1 ailesine ait interlökinler üretilir ve ayrıca enfekte hücre apopitoza uğratılır. Tip I IFN'un indüklediği antiviral proteinlerde RIG-I, MDA5, DAI ve TLR'ler vardır bu sayede antiviral durum sağlanırken enfekte hücrenin apopitoza sevk edilmesine neden olurlar. NK hücrelerinde henüz bilinmeyen reseptörler aracılığıyla enfekte hücre apopitoza uğratılır. Mast hücreleri, eozinofil ve bazofillerde henüz bilinmeyen reseptörlerle düz kasların kasılması, müsin üretimi peristalsis, biyojenik aminlerin üretilmesi ve IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNF gibi sitokinlerin salınması gerçekleşir.
Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature. 2007 Oct 18;449(7164):819-26. doi: 10.1038/nature06246. PMID: 17943118.