Kriyoglobülinler, soğukta çöken kan proteinleridir (özellikle immünglobülinler). İki tip kriyopresipitat vardır: Kriyoglobülin (serum veya plazmada bulunan proteinlerin çökmesi) veya kriyofibrinojen (sadece plazmadakilerin çökmesi).
Kriyopresipitasyon fenomeni ilk defa 1933 yılında Wintrobe ve Buell tarafından multiple myeloması olan bir hastada tarif edilmiştir. Sonraki zamanlarda, kriyoglobüline 1947 yılında soğukta presipite olan serum globülinleri adı verilmiştir.
Kriyoglobülinemi hastanın serumunda kriyoglobülin olmasıdır. Kriyoglobülinemi terimi aynı zamanda kriyoglobülinleri içeren immün komplekslerin küçük ve orta büyüklükteki damarları tutan inflamatuvar sendromu tarif etmek için de kullanılabilir. Kriyoglobülinemik sendrom ve kriyogobülinemik vaskülit klinik belirti olmadan kriyoglobülinemiyi ayırt etmek için kullanılır.
Kriyoglobülinler immünglobülinlerden ve kompleman komponentlerinden meydan gelen protein karşımının invitro ortamda serumun soğutulması sonucu çökmesiyle elde edilen protein yapılara verilen isimdir. Kriyoglobülinler anormal proteinlerdir.
Kriyopresipitasyon ve hiperviskozite 1930’lu yıllarda tarif edilmiş olmasına rağmen kriyoglobülinlerin palpable purpura, artralji ve miyalji ile ilişkisi 1960’lı yıllarda açıklanmıştır. Bu iki sendromun altında iki farklı kriyoglobüin tipi yatmaktadır.
Hiperviskozite tipik olarak hematolojik maligniteler ve monoklonal immünglobüinlerle bağlı kriyoglobülinlerle ilişkilidir., Meltzer triyadı (palpaple purpura, artralji ve miyalji) genellikle poliklonal kriyoglobülinlerin viral veya bağ doku hastalılarıyla ilişkili olduğu görülmektedir.
Esansiyel miks kriyoglobülinemi bilinen şekliyle idiyopatik vaskülit olarak adlandırılır, dolaşımdaki kriyoglobülinler hem poliklonal IgG ve IgG’ye karşı gelişen romatoid faktör IgM’den oluşur. Esansiyel miksk kriyoglobülinmei kronik hepatit C virus infeksiyonuyla ilişkilidir.
Klinik açıdan önemli olan kriyoglobülinemilerin toplumdaki sıklığı 100,000’de 1’dir. Kriyoglobülinemilerin görüldüğü hastalıkların oranı ise: %15-20 HIV infeksiyonu, %15-25 bağ dokusu hastalıkları, %40 - 65 hepatit C infeksiyonu olan kişiler ve en yüksek %64 ile HIV ve hepatit C ko-enfeksiyonu olanlar. Sıklık kaynaklara göre farklılık gösterebilir, örneğin miks kriyoglobülinemi HCV infeksiyonuyla ilişkilidir. Bu nedenle prevelansı ülkeden ülkeye değişir. Akdeniz ülkelerinde HCV infeksiyon insidansı ile miks kroyglobülinemi %90’dır.
Mortalite ve morbidite kişinin kroyoglobülinemisiyle birlikte olan hastalığıyla ilgilidir (örneğin lenfoproliferatif bozukluk, viral hepatit); örneğin kronik hepatit infeksiyonu olanda prognoz tedaviye verdikleri cevaba bağlıdır; viral yüklerde azalma ile ortay açıkar. Renal hastalığı, lenfoproliferatif hastalığı veya plazma hücre bozukluğu olanlarda prognoz kötüdür. Ortalama sürvi 10 yılda %50’dir.
Brouet sınıflaması. Kriyoglobülinlerin sınıflamasında en sık kullanılan Brouet sınıflamasıdır. Tip I: monoklonal tip immünglobülinler (IgG veya IgM, daha az oranda IgA veya immünglobülinlerin hafif zincirleri) kriteri vardır. Tip II: Bir bölüm poliklonal antikorlar IgM veya IgA ile RF aktivitesi sağlayan monoklonal antikorların olması kriteri. Tip III: Miks kriyoglobülinlerde hem poliklonal Ig vardır, monoklonal Ig parçaları yoktur.
Kriyoglobülinemi çeşitli klinik durumlarda ortaya çıkabilir. Çoğu hastada altta yatan bir neden vardır. Hastaların çoğunda tip 3 kriyogobülinle vardır ve hastalığa miksed (poliklonal) kriyoglobülinemi adı verilir. Miksed kriyoglobülinemisi olanların çoğunda hepatit B yüzey antijeni veya antikoru olduğu ortay çıkartılmış. Tip 3 kriyoglobülinemiyle ilişkili bir başka durum ise otoimmün hastalıklardır (SLE, Sjögren sendromu, romatoid artirit ve sistemik vaskülit). Subakut bakteriyel endokardit ve Lyme hastalığı gibi kronik infeksiyonlar ve viral infeksiyonlar Tip 3 kriyoglobülinle ilişkili olabilmektedir. Tip 3 kriyoproteini olanlarda genellikle vaskülitik purpura, artiküler semptom, glomerülonefrit, hepatik tutulum ve daha nadir periferal duyu ve motor nöropatisi vardır. Tip 2 ve Tip 3 kriyoglobülinemiler miks kriyoglobülinemilerdir, romatoid faktör içerirler (genellikle IgM ve nadiren IgG veya IgA’dır). Romatoid faktörler kristalize (Fc) poliklonal IgG parçalarıyla kompleksler oluşturur. Tip II ve III kronik inflamatuvar durumla ilişkilidir.
Tip I kriyoglobülinemi daha çok multiple myeloma veya Waldenström makroglobülinemi ile ilişkilidir. Bu hastalarda semptomlar, yüksek seviyede dolaşan monoklonal kriyoglobülinler nedeniyle hiperviskozite ile ilgilidir (örnek: dijital nekroz, bacak ülserleri veya hemoraji) fakat renal tutulum da olabilir (tıkanma değil çökme etkisi). Hiperviskozite damarların tıkanmasına neden olabilir. Konsantrasyon 8g/L’ye kadar artabilir. Reynaud fenomeni (eller soğuga maruz kaldığında epizotik vazospazmlar olur) her üç tip kriyoglobülinemide sıktır. Tip I kriyoglobilenmide monoklonal immünglobülinlerden genellikle IgM veya daha az sıklıkta IgG, IgA veya hafif zincirler vardır. Tip I kriyogloülinlerin nadiren romatoid faktör aktivitesi vardır ve invitro ortamda komplemanı aktive etmez.
Tip 2 kriyoglobülinemi en fazla lenfoproliferatif maligniteler, multiple miyelom veya Waldenström makroglobülinmi ile ilişkilidir fakat Sjögren sendromu ve romatoid artiritte de olabilir. Tip 2 kriyoglobülinlerle ilişkili olan semptomlar hiperviskoziteyi de içerir ve vaskülit fenomeni Tip 3 kriyoglobülinemideki gibidir.
Tip I’de klinik hiperviskozite ve tromboza bağlıdır. Belirtiler arasında akrosiyanoz, retinal hemoraji ağır Reynauld fenomeni (parmaklarda ülser), livedo retikularis, purpura ve arteriyal tromboz vardır.
Tip II ve III’te eklem tutulması (artralji), halsizlik, miyalji, renal immün kompleks hastalığı, kütanöz vaskülit ve periferal nöropati vardır.
Serumda kriyoglobülinleri değerlendirmek için kan örneği, antikoagülansız ılık tübe (37 derece) alınmalıdır. Santrifüjden önce (37 derecede), kanın tüpte pıhtılaşması beklenir. Bu bölümde serum örneği kriyoglobülin tipine göre 4 derecede inkübe edilir: Tip I ilk 24 saatte çöme eğilimindedir (az 5mg/mL konsantrasyonda). Tip III kriyoglobülinlerde küçük bir örneğin çökmesi için 7 gün gereklidir (1mg/mL). Tekrar santrifüjle kriyokrit (orjinal serum hacmine oranla çöken kısım) elde edilir. Kriyoglobülin konsantrasyonu spektrofotometrik analizle gösterilebilir. Kriyoglobülin komponentlerini identifiye etmek için (immünglobülin, hafif zincir, klonalite) özel immünolojik ölçüm gerekebilir.