Antijen B hücresiyle sekonder lenf organlarında (dalak, lenf düğümü, Peyer plağı) karşılaşır. Lenf dokusu vücut sıvılarını (kan, lenf ve mukoza içeriği) süzer ve antijen yakaldığında B hücrelerinin "görmesini" sağlanır Antijeni tutan hücre tipi lenf dokuları arasında farklılık göstermesine rağmen hepsinde B hücresinin antijeni görmesi sağlanır. Lenf düğümünün subkapsüller bölgesinde bulunan özelleşmiş makrofajlar lenf aracılığıyla gelen antijenleri yakalar ve yakaladığı antijeni foliküler B hücrelerine götürür. Lenf foliküllerinin merkezine oturmuş olan foliküler dendritik hücreler (FDC) özelleşmiş stroma hücreleridir. FDC'nin en önemli özelliği opsonize antijenleri (antikor ve/veya komplemanla kaplı) uzantılarıyla çok başarılı bir şekilde yakalar ve sunar. FDC diğer antijen yakalayan hücrelerin aksine non-fagositiktir, bütün haldeki antijeni uzun süre yüzeyinde sergiler ve bu arada endositik döngü devam eder.
B hücresinin foliküllere doğru yönlenmesi yüzeyindeki CXCR5 reseptörlerin ligandı olan kemokin CXCL13'ün FDC ve diğer stroma hücreleri tarafından salınması ile başlar. Foliküle gelen B hücresi, burada folikül stroması boyunca hareket eder. B hücresi bu hareketi sırasında subkapsüller makrofaj ve FDC'nin yüzeyinde sergilediği antijenlerle karşılaşır. Foliküldeki stroma hücreleri ve aynı zamanda diğer lenf dokusu B hücrelerinin yaşaması için gerekli olan BAFF (TNFRSF13b) kaynağıdır. B hücrelerinin EBI2 (GPR183) kemoatraktan reseptörü folikülün dış bölgesindeki stroma hücreleri tarafından salgılanan oksiterol 7α,25-OH ligandını bağlanır ve bu yöne doğru ilerler. B hücresi lenf dokusunda birkaç saat boyunca (sürenin tam olarak ne kadar olduğu tespit edilememiştir) bir antijenle karşılaşmaz ise o zaman B hücresi yüzeyinde bulunan S1PR1 reseptörü ile spingosine-1-fosfata yanıt olarak lenf dokusunu terk eder. Dalakta ise B hücresi kan damarına gider, B hücresi eğer lenf düğümü veya Peyer Plağında ise o zaman da lenf damarlarına gider. Dolaşım sıvısına giren B hücresi dakikalar içinde antijen aramak üzere bir başka lenf dokularına gider. B hücresinin lenfosite girip çıkaması sirkadiyen ritmine bağlıdır. Yüksek tempolu aktivitelerde lenf dokusunda daha fazla lenfosit toplanır. Nöronal aktivite de lenfositlerin sirkadiyen davranışına katkı sağlar çünkü lenfosit adrenerjik reseptör sinyali CXCR4-ilişkili olarak lenf düğümünde tutulmalarını sağlayabilir.
B hücresinin yüzeyinde bulunan BCR reseptörü antijen ile uyarıldığında B hücresinin aktivasyonu başlar. Naive B hücresi, intraselüler domainleri olmayan membrana bağlı IgM ve/veya IgD izotipi eksprese eder. Bu nedenle IgM ve IgD izotiplerine antijen bağlandığında içeri sinyal iletimi olmaz. Bu durumda, sinyal iletimi görevi yanlarında bulunan ilişkili moleküllere düşer. Igα ve Igβ molekülleri IgM ve IgD ile ilişkili olarak intraselüler ITAM motifleri barındırdığından tirozin kinazla fosforile olmaktadır. SyK tirozin kinaz enzimi BCR sinyal iletimi için gereklidir, Src-ailesine ait kinaz (SFK) ise genellikle monovalan antijenler için kritiktir. Tirozinin fosforillenmesi kaskadların hareketlenmesi ile birden fazla yolağı çalıştırır. IgM ve IgD ile ilişkili CD19, primer olarak PI3 kinaz-Akt yolağını tetikler. BCR kompeksinin sinyal iletimi sonucunda çeşitli genlerde (CD86, CD80 gibi kostimülatör, ICAM1 adezyon molekülü, migrasyon reseptörü, pro-survival molekül ve hücre siklusu ile ilişkili genler) ekspresyon başlar.
Kompleks yapıya sahip antijenler B hücre yüzeyinde bulunan BCR dışıdanki bir takım reseptörleri de uyarabilmektedir. Toll-like reseptör (TLR) veya kompleman reseptör (CR2) BCR'ye antijen yapışması sonucu oluşan sinyalin gücünü arttırmaktadır. Ko-reseptörlerin olaya karışması B hücresinin aktivasyonu için gerekli olan antijen eşiğini düşürebilir. B hücrelerin eksprese ettiği ve çeşitli ITIM içeren negatif düzenleyici reseptörler (SHIP1 ve SHP1 gibi) BCR sinyal iletimin engeller. Örneğin B hücre aktivasyonunda antikor ile gerçekleşen negatif feedback mekanizması FcγRIIb aracılığıyla SHP1'in BCR'ye eklenmesi ile sağlanır.
BRC'ye antijen bağlandığında BCR ve beraberindeki antijenin hücrenin içine alınması clatharin-bağımlı bir mekanizma ile gerçekleşir. Antijen bağlı BCR'nin içeri alınmasında SFK aktivitesi ile birlikte Igα ve Igβ içinde tirozin içeren motiflerin olması gerekir. Antijen içeri alındıktan sonra endozom aracılığıyla lizozoma enzimatik işlem için gönderilir, ardından parçalanan peptidler MHC II ile sunulmak üzere yüzeye çıkarılır.
B hücre yanıtının devam etmesi için proliferasyon oluşmalıdır. Proliferasyon yavru hücrelerin klonal popülasyonunun oluşması ve aynı zamanda farklılaşma için gereklidir. Düşük valensli antijenler B hücrelerinin G0'dan G1'e geçmesini tetikler, timus bağımlı yanıtta yardımcı T hücrelerinin verdiği B hücresine verdiği uyarı ile birlikte düşük valanslı antijenin etkisi bir hızlı bir şekilde proliferasyon olmasını sağlar. Bazı durumlarda koreseptör (TLR gibi) sinyali çok güçlü ise T hücresine olan ihtiyaç kalmayabilir. Bu aslında timustan bağımsız tip 1 yanıtı gösterir. Alternatif olarak yüksek çokluvalanslı antijen tek başına yeterli seviyede BCR sinyali oluşturarak hücrenin döngüye girmesini sağlayabilir, buna da timus bağımsız tip 2 yanıt denilir. Timus bağımsız bu olaylar sensör ilişkili aksesuar hücrelerden elde edilen BAFF ve APRIL (TNFSF13) bibi sitokinlerle kolaylaşabilir. BCR'nin bağlanması, koreseptör aktivasyonu, T hücre yardımı ve/veya sitokin sinyalinden sonra hücre bölünmesi farklılaşma olayı ile devam eder.
Timus bağımlı immün yanıtta, nadir antijen-bağlı B hücreleri ile nadir kognat antijen spesifik T hücreleri karşılaşmak zorunda kalır. BCR tetiklendikten sonra CCR7 ve EBI2 kemoatraktanlarının ekspresyonu arttığı için B hücresi B hücre folikülüne ve T hücre alanına yönelir. Diğer bir etki ise S1PR1 azalarak aktive hücrenin bulunduğu dokuda kalması sağlanır. Folikülün T bölgesine bakan yüzünde, B hücresi CD4 yardımcı T hücresi ile etkileşime girer. Buradaki CD yardımcı T hücresi öncesinde antijen sunan dendritik hücre ile uyarılmıştır. B ve T hücresi dakikalarca veya bir saat gibi bir süre etkileşime devam eder. Birçok bağlantı B-T etkileşiminde rol oynar. T hücresinde bulunan integrin LFA1, B hücresinde bulunan ICAM1 ve ICAM2 ile etkileşerek düşük afinitedeki B hücresinin yanıta katılmasını sağlar. B hücresinin yüzeyindeki MHC-peptid miktarı B-T etkileşimin stabilitesini sağlar. Aktin düzenleyici proteinler önemlidir. Kostimülasyon sağlayan CD86-CD28 B hücre yanıtının erken eversinde önemlidir.
T hücresinden yardım alan B hücresi çeşitli farklılaşma sürecine girmektedir, bunlar arasında germinal merkezin oluşması da vardır. Devam eden B-T ektileşimi, germinal merkezin devam etmesi için gereklidir. GC yanıtta CD28'in akrabası olan ICOS'ların bağlanması önemli hale gelir. SLAM ailesi molekülleri (özellikle SLAM, CD84 ve Ly108) T foliküler helper (Tfh) hücresi ile B hücresinin etkileşiminde rol oynar. Tfh hücresi yüksek oranda PD1 eksprese eder, hem PDL1 ve PDL2 B hücresi tarafından eksprese edilir bunlardan PDL1 yapısal olarak zaten vardır. PDL1-PD etkileşimi germinal merkez B hücrelerinde kısıtlayıcı etki yaratır çünkü PDL1'in intrensek eksikliğinde germinal merkez B hücrelerinin rekabet gücü artar.
Tfh hücreleri IL-4 ve IL-21 gibi sitokinler salgılayarak B hücre üzerinde etki yaratır. Bu iki sitokin B hücre proliferasyonunu, class switch recombination (CSR) ve plazma hücresine veya germinal merkez B hücreye dünüşmeyi başlatır.