Hücresel bağışıklığın özellikleri


Bağışıklık yanıtı gerçekleşirken hücrelerin içinde olduğu mekanizmalar hücresel bağışıklık başlığı altında anlatılmaktadır. Bağışıklık yanıtını bir bütün olarak düşündüğümüzde hücrelerin ve üretilen moleküller birbirini tamamlar nitelikte işlev görmektedir. Bu nedenle hücresel bağışıklık farklı bir bağışıklık yanıtı olarak düşünülmemelidir. Kavram olarak hücresel bağışıklık hücrelerin hareket ve özelliklerinin anlatıldığı mekanizmalar şeklinde düşünülebilir.

Hücresel bağışıklık bir koruyucu bağışıklık işlemidir. Bu işlem sırasında fagositoz yapan hücreler ve antijenle uyarılmış sitotoksik T hücreler aktive edilirken antijene yanıt olarak sitokin ve kemokinler salgılanır. HÜcresel bağışıklık daha çok virüsle enfekte hücrelere, intraselüler bakteri, mantar ve protozoonlara ve kanser hücrelerine karşı etkilidir. Aynı zamanda transplantın red edilmesi sürecini de etkilemektedir.


İmmün sistemin hücreleri

Antijen sunan hücreler

Bazı antijenler immün sistemi direkt olarak uyarabilmektedir. Fakat esas sistem antijen sunan hücrelerin patojeni fagosite edip parçaladıktan sonra MHC II molekülleri aracılığıyla T hücrelerine sunmaları ile çalışmaktdır.

İntraselüler antijenler (örneğin virüsler) bütün hücrelerde bulunan MHC I molekülü aracılığıyla CD8+ T hücrelerine sunulur. Sitomegalovirüs gibi bazı virüsler bu süreçten kaçmayı başarabilmektedir.

Ekstraselüler antijenler (örneğin birçok bakteri) peptidlerine ayrıldıktan sonra antijen sunan hücrelerin yüzeyinde bulunan MHC II molekülleri ile CD4+ T hücrelerine sunulur.

Yüzeyinde MHC II molekülü bulunduran ve bu nedenle antijen sunan hücre olarak adlandırılan hücreler:

  1. Dendritik hücre
  2. Monosit
  3. Makrofaj
  4. B hücre

Dendritik hücreler, deride, lenf düğümünde ve dokuda bulunur. Deride bulunan dendritik hücreler öncü güç gibi antijenle karşılaşma ihtimali en yüksek olan hücredir, antijeni yakaladıktan sonra en yakın lenf düğümüne giderek T hücrelerini aktive eder. Foliküler dendritik hücreler faklı bir kökenden gelir, bunlar MHC II eksprese edemedikleri için antijen sunamazlar ve fagositoz yetenekleri de yoktur. Foliküler dendritik hücrelerin yüzeyinde IgG'lerin Fc uçlarını ve komplemanları yakalayabilen reseptörleri vardır (Fc reseptör), bu da onları immün kompleksleri tanımasını ve sekonder lenf organlarının germinal merkezinde bulunan B hücrelerine sunmalarını sağlar.

Monositler, dolaşımda bulunan makrofaj prekürsörleridir. Monositler dokulara gider ve burada yaklaşık 8 saat içerisinde çeşitli hücreler (endotel hücreleri gibi) ve fibroblastlar tarafından salgılanan makrofaj koloni stimüle edici faktör (M-CSF) etkisiyle makrofajlara dönüşürler. Enfeksiyon bölgesinde, aktive T hücrelerinin salgıladığı sitokinler (örneğin IFN-γ gibi) aracılığıyla makrofajların bu bölgeyi terk etmesini engeller.

Makrofajlar, sitokin (IFN-γ, IL-4, IL-13) ve bazı mikrop parçacıkları (lipopolisakkarit) tarafından aktive edilir. Aktive makrofaj intraselüler canlıyı öldürür ve aynı zamanda sitokin salgılar (TNF-α ve IL-10 gibi). Makrofajın M1 ve M2 gibi alt tipleri vardır ve bu faklı alt tipleri enflamatuvar yanıtın özelliğine göre görev almaktdır.

Lenfositler

İki çeşit lenfosit vardır;

  1. T hücre
  2. B hücre

Lenfositler morfolojik olarak aynı olmasına rağmen farklı fonksiyonlara sahiptir. Antijene özgü yüzey reseptörleri ve diğer yüzey molekülleri (CD: clusters of differentitation) ile birbirlerinden ayrılırlar. Yaklaşık 300 kadar CD tanımlanmıştır. CD molekülleri hücre adezyonu, hücre sinyalleşmesi ve Fc, kopleman reseptörü olarak görev yapmaktadır. Her bir lenfosit yüzeyindeki reseptör aracılığıyla spesifik bir antijeni tanır.

B lenfositler; kandaki lenfositlerin %5-15 kadarı B lenfositlerdir. B lenfositler kanın dışında kemik iliği, dalak, lenf düğümü ve mukoza ile iklişkili lenf dokusunda bulunmaktadır. B hücreleri T hücrelerine antijen sunabilir, sitokin salgılar fakat primer fonksiyonları plazma hücresine dönüşerek antikor oluşturmaktır. Yüzeyinde bulunan reseptörü kodlayan genin rast gele kombinasyonu B hücrelerinin neredeyse sınırsız antijen tanımasını sağlar. Genlerin kombinasyon oluşturması kemik iliğinde B hücrelerinin gelişmesi sırasında gerçekleşir. İşlem kök hücreleri ile başlar, pro-B ve Bre B hücre safhalarında devam eder ve sonuçta olgun B hücresi meydana gelir. Self antijeni tanıyan B hücreler (otoimmün hücreler) immatür B hücreler arasından seçilerek apopitoza uğratılırlar. Bu sayede immün sistemin kendisine zarar vermesi engellenmeye çalışılır.

B hücrelerinin antijene yanıtı iki aşamda gerçekleşir;

  1. Primer immün yanıt; Olgun naive B hücreleri antijenle karşılaştıklarında lenfoblasta dönüşür, klonal proliferasyona gider ve hafıza hücrelerine dönüşerek tekra karşılaştıklarında yanıt verebilir halde saklanırlar. İlk maruziyette, antikor üretilmeden önce latent bir dönem vardır. Ardından sadece IgM üretebilirler. Daha sonra T hücrelerinin yardımıyla B hücreleri Ig genlerini tekrar düzenleyerek IgG, IgA veya IgE üreten hücrelere dönüşürler. Böylece ilk maruziyetten sonra yanıt yavaş olur ve koruyucu etki de haliyle sınırlıdır.
  2. Sekonder immün yanıt; Hafıza B ve Th hücreleri antijenle tekrar karşılaştıklarında hafıza B hücreleri hızlı bir şekilde çoğalarak olgun plazma hücrelerine dönüşürler ve bol miktarda antikor üretme üzere uyarılırlar. Antikorlar kan yoluyla diğer dokulara giderek antijele etkileşir. Böylece ikinci karşılaşmada immün yanıt daha hızlı ve daha etkilidir.

T lenfositler, kemik iliğinde kök hücrelerinden gelişir ve timusa göç eder. Timusta T hücreleri bir takım değişikliğe uğrar.

T hücre tipleri;

  1. Yardımcı T hücre
  2. Regülatör T hücre
  3. Sitotoksik T hücre

Timusta, MHC molekülü ile sunulan self antijenle zayıf ve güçlü bağ kuran T hücreleri elimine edilir ve bu sayede otoimmünite azaltılır. Olgun T hücrelerinin önemli bir bölümü CD4 veya CD8 eksprese eder. T hücrelerinin yüzeyinde ayrıca antijen tanıyan T hücre reseptörleri (TCR) vardır.

T hücre reseptörleri iki çeşittir;

  1. Alfa-beta TCR; TCR alfa ve beta zincirlerinden meydana gelir ve bu yapıdaki TCR birçok T hücresinde bulunmaktadır.
  2. Gama-delta TCR; TCR gama ve delta zincirlerinden meydana gelir ve küçün bir T hücre topluluğunda bulunur.

TCR'yi kodlayan genler antijene uyumunu geliştirmek için yeniden kodlanır. T hücrelerinin birçoğu (alfa - beta olanlardan) antijen sunan hücrelerin MHC molekülü üzerinde bulunan antijenleri tanır. Gama delta T hücreleri protein antijenleri direkt olarak tanır veya CD1 adı verilen MHC benzeri moleküllerdeki lipid antijenleri tanır. B hücrelerinde oluğu gibi T hücrelerinin antijen tanıma özelliği neredeyse sınırsızdır. Alfa-beta T hücrerinin aktive olması için TCR'nin MHC-antijen kompleksine bağlanması gerekir. Ayrıca, ko-stimültör moleküllerin de etkileşmesi gerekmekteidr (örneğin T hücresinin yüzeyinde bulunan CD28'in antijen sunan hücrelerin yüzeyinde bulunan CD80 ve CD86 ile etkileşmesi). Diğer türlü T hücreleri anerjik halde kalır ve apopitozla öldürülür. CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) ve PD-L1 (programmed cell death protein ligand 1) molekülleri ve reseptörleri "checkpoint molecules" olarak adlandırılırlar çünkü T hücrelerinin aktivitesini sınırlarlar. CTLA-4 molekülü T hücresinin yüzeyinde bulunur ve antijen sunan hücrelerin yüzeyinde bulunan CD80 ve CD86 ile etkileşir. Diğer taraftan PD-1 de T hücre yüzeyinde bulunur ve antijen sunan hücrelerin yüzeyinde bulunan PDL1 ile etkileşir. Bu moleküller önceden aktive olmuş T hücrelerinin inhibe edilmesini ve immün yanıtın durmasını sağlar. Checkpoint molekül eksprese eden kanser hücreleri tümör spesifik T hücrelerinin etkisinden korunmaktadır. Checkpoint molekülleri hedef alan monoklonal antikorlar T hücrelerinin ve tümör hücrelerinin aktivitesini anti-tümör immün yanıtın azaltılmasını engelleyerek etkilerler. Bu şekilde bazı kansder türleri tedavi edilmektedir. Checkpoint inhibitörlerinin diğer alanlarda kullanılması ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.

Mast hücreleri

Mast hücreleri dokuda yer alılar ve fonksiyonları dolaşımdaki bazofillere benzer. Mukozadaki mast hücre granüllerinde triptaz ve kondrotin sülfat vardır; bağ dokusundaki mast hücreler granüllerinde ise triptaz, chymase ve heparin vardır. Bu mediyatörlerin salgılanması ile mast hücreleri koryucu olan akut enflamasyonun oluşmasına katkıda bulunur. Bazofiller ve mast hücreleri tip I aşırı duyarlılık reaksiyonlarının kaynağıdır.

NK hücreleri

NK hücreleri, kategorik olarak innate lymphoid cells grubunda yer alır. NK hücreleri kandaki mononükleer hücrelerin %5-15'ini oluşturmaktadır. NK'lar, enfekte ve anormal hücrelerde çeşitli yollarla apopitozu indükler. NK hücrelerinde antijene spesifik reseptör yoktur. NK hücreleri en iyi CD2+, CD3-, CD4-, CD8+, CD16+ ve CD56+ şeklinde özelliklendirilir. NK hücreleri özellikle tümör sürveyanında önemli rol oynar. NK hücreleri hem aktive hem de inhibe edici reseptöre sahiptir. Aktive edici respetörler hedef hücrede MHC I ile ilişkili zincir A (MICA) ve zincir B (MICB) gibi çeşitli ligandları tanır, inhibitör reseptörler ise MHC I molekülünü tanır. NK hücreleri hedefi sadece güçlü bir inhibitör sinyal olmadığı zaman öldürür. MHC I'in varlığı hücrenin ölmesini engeller, MHC I olmadığı zaman hücrenin MHC molekülünün ekspresyonununu engelleyen bir virüs içerdiği anlamına glelir veya kanser gibi bir nedenle MHC ekspresyonunu kaybetmiştir. NK hücreleri IFN-γ, IL-1 ve TNF-α gibi çeşitli sitokinler salgılar. IFN-γ salgıladığında NK hücreleri Th1 üzerinden immün sistemi çalıştırır.

Polimorfonükleer lökositler

Polimorfonükleer lökositler aynı zamanda granülosit olarak da adlandırılırlar. Nötrofiller, Eozinofiller ve Bazofiller bu grupta yer alır. Nötrofiller dolaşımda yer alan hücrelerin %40-70 kadarının oluşturur, enfeksiyona karşı ilk savunma hücreleridirler. Olgun nötorfillerin yarı ömrü 2-3 gündür. Akut enflamasyonda nötrofiller kemotaktik faktörler aracılığıyla dolaşımdan dokuya geçerler. Dokuda fagositozla patojeni öldürmektir. Eozinofiller dolaşımdaki hücrelerin %5'ini oluşturur. Fagosite edilemeyecek kadar büyük canlıları eozinofiller salgıladıkları toksik maddelerle yok etmektedir. Eozinofiller ayrıca enflamatuvar mediyatörlerin (prostaglandinler, lökotirenler ve trombosit aktive edici faktör) başlıca kaynağıdır. Bazofiller dolaşımda %5'den daha azdır.