T hücresinin yüzeyinde bulunan PD-1 reseptörü, antijen sunan hücrelerin ve diğer bazı hücrelerin yüzeyinde bulunan PD-L1 ligandı ile bağlandığında direkt olarak T hücre reseptörünü ve ko-stimülatör reseptörü (CD28) antagonize eder. PD-1 ve PD-L1 aksı homeostazın idame ettirilmesi için çok önemlidir. PD-1/PD-L1 checkpoint reseptör-ligandını bloke eden kanser immünoterapileri klinik başarı göstermektedir ve hastalığın seyrini olumlu yönde etkilemektedir. PD-1/PD-L1 aksı periferal töleransta da önemlidir, çünkü kanser immünoterapisinde kullanılan PD-1 blokerleri hastaların %37 kadarında immüninte ile ilgili yan etkiler görülmektedir (Grebvinoski S, ve akr., 2022). TCR'nin aktivasyonundan saatler sonra PD-1 artış gösterir ancak bu artışın başlangıcında PD-1+ T hücreleri efektör fonksiyonlarını göstermeye devam ederler ve herhangi bir fonksiyon kısıtlamaları yoktur.
T hücre yüzeyinde bulunan CD28'in antijen sunan hücrelerin yüzeyinde bulunan CD80 veya CD86 ile uyarılması sonucu oluşan ko-stimülatör sinyal TCR'nin çalışmasına ve T hücresinin aktivasyonuna neden olur. CD28/CD80 veya CD86 aksı çalışırken, CTLA4 antagoniz özelliğini CD80'e bağlanarak gösterir. T hücrelerinin aktivasyondan sonra PD-1'in artama başladığı dönemde, CD80 ile PD-1 arasında bir bağlanma gözlenir. Aynı antijen sunan hücrede gerçekleşen CD80 ve PD-L1 etkileşmesi sayesinde PD-L1'in PD-1'e bağlanarak oluşturduğu antagonize edici özelliği geçici olarak engellenir.
PD-1/PD-L1 ve CTLA/CD80 eksenleri TCR ve ko-stimülatör reseptör iletisini engellediği için T hücrelerinin aktivasyonunu ve fonksiyonunu kontrol altıda tutar. Bu immün regülatör eksenler self töleransın korunması ve otoimmünitenin gelişmesini engeller. Aynı hücrede bulunan bu CD80 ve PD-L1 bağlanması her iki eksenin birden çalışmasını engeller.
Grebinoski, S., Gocher-Demske, A.M. and Vignali, D.A.A. Catch and release: freeing up PD-L1 ameliorates autoimmunity. Nat Immunol 23, 344–346 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01140-2